Nöroendokrin Tümör
Nöroendokrin tümörler 1907 yılında ilk defa tarif edilmiştir. Önceleri kanserle ilgisi olmadığı düşünülerek “karzinoid” anlamında kansere benzer kelimesi ile isimlendirilmişlerdir. Nöroendokrin tümörlerle ilgili veriler son iki dekatta artmıştır.
Nöroendokrin tümörler nadir görülen, lokalizasyonları ve salgıladıkları hormonlar nedeniyle çok farklı klinik durumlar ortaya çıkaran, çoğunlukla yavaş klinik seyirli olmakla birlikte agresif seyirli de olabilecek tümörlerdir. Bu tümörleri aynı grupta toplayan özellik köken aldıkları organın özelliklerini taşımalarına rağmen hepsinin ortak nöroendokrin bir yapı göstermeleridir. Nöroendokrin hücre nörotansmiter, nöromodülatör ve nöropeptid hormonları, akson ve sinaps yokluğunda dış uyarılara karşı eksositoz yaparak sekretuar granüllerini salgılayan hücrelere denir. Vücutta bilinen 35 tane nöroendokrin hücre çeşidi bulunur. Bu hücrelerden köken alan tümörlere de nöroendokrin tümörler denir. Bu tümörler aynı zamanda endokrin karsinom olarak da isimlendirilmektedir. Vücudun herhangi bir yerinden kaynaklanabilirler.
Gastrointestinal sistem nöroendokrin tümörlerin en sık görüldüğü yerdir. Sıklıkla karaciğer metastazı yapmaktadırlar. Nöroendokrin tümörlere diğer örnekler ise derideki Merkel hücreli tümör, medullablastom, medüller tiroid karsinomu ve feokromositomadır. Bunlar gastrointestinal sistem dışı nöroendokrin tümörlerdir.
Epidemiyoloji
Nöroendokrin tümör insidansı artmaktadır. Yao ve arkadaşlarının çalışmasında 35,618 hasta değerlendirilmiş ve yıllık yaşa uyarlanmış insidans 1973 yılında 1,09/100,000 iken 2004 yılında 5,25/100,000 olarak tespit edilmiştir. Amerika Birleşik Devletlerinde yılda 103,312 (35/100,000) hastaya nöroendokrin tümör tanısı konulmaktadır. Ancak nöroendokrin tümör tanısında yaşanan zorluklar, kayıt hatları nedeniyle insidansın düşük olabileceği, aksine görüntüleme ve patolojik yöntemler ile tanı olanaklarının artması ile insidansın arttığı göz ardı edilmemelidir.
Nöroendokrin tümörlerin en sık kaynaklandığı organlar ise gastrointestinal sistem (%58) ve akciğerdir (%27). Nöroendokrin tümörlerin büyük kısmı karsinoid tümörlerdir. Karsinoid tümör gastrointestinal sistemdeki enterokromaffin hücrelerden köken alır. Akciğer, pankreas, adrenal bez ve diğer endokrin dokulardaki fonksiyonel ve nonfonksiyonel nöroendokrin tümörler genellikle daha nadirdir.
Etiyoloji
Geniş toplum tabanlı veriler, sigara, alkol, hipergastrinemik sendromların nöroendokrin tümör gelişimi için birer risk olduğunu desteklemektedir. Sporadik görülebildikleri gibi, herediter sendromlar nöroendokrin tümörler için risk oluşturmaktadır (Tablo 1).
Tablo 1. Nöroendokrin Tümörlere Eşlik Eden Herediter Sendromlar | ||
Sendrom | Gen ürünü | NET tipi |
MEN tip 1 | Menin | Gastrinoma, insülinoma, nonfonksiyonel NET |
MEN tip 2 | RET reseptör tirozin kinaz | Medüller tiroid ca, feokromasitoma |
Nörofibromatozis tip 1 | Hamartin | Somatostatinoma, feokromasitoma |
von Hippel Lindau | pVHL supresor protein | Nonfonksiyonel NET, feokromasitoma |
Tuberoz Skleroz | Tüberin | Nonfonksiyonel NET, insülinoma |
NET: Nöroendokrin tümör | ||
Klinik Bulgular
Klinik bulgular nöroendokrin tümör lokalizasyonu ve salgıladığı hormona göre değişir. Nonfonksiyonel nöroendokrin tümörlerde tanı daha geç konulabilmektedir. Kitle etkisi ile ortaya çıkan semptomlar sonrası tanı konulması evreninde ilerlemesine neden olmaktadır. Hormon salgılayan tümörlerde ise tanı daha erken evrelerde konulabilmektedir. Tanı yaşı rektumda 54, akciğer ve ince barsak kökenli nöroendokrin tümörlerde genellikle 64-66’dır. Kitle etkisi ile ortaya çıkabilen semptomlar arasında karın ağrısı, ikter, bulantı ve kusma, ileus, kanama sayılabilir. Metastazlar genellikle karaciğere olmaktadır.
Genetik yatkınlığı olmayan kişilerde nöroendokrin tümör taraması için kabul edilmiş tarama kılavuzu yoktur. MEN sendromları söz konusu olduğunda ilişkili hastalılar taranmalıdır.
Tanı
Nöroendokrin tümörler kaynaklandıkları lokalizasyonlara bağlı olarak birbirinden faklı klinik tablolara yol açabilmektedir. Nöroendokrin tümör tanı süreci tümörün veya metastazının görüntüleme yöntemleri ile tespit edilmesi veya hormonal aşırı salgılanışın neden olduğu semptomların araştırılması ile başlar. Nöroendokrin tümörü olan hastalar uzun süreler spastik kolon veya dispepsi tanıları ile izlenebilmektedir.
Tanıda serum kromogranin-A düzeyi, “5-hydroxyindoleacetic acid” (5-HIAA), nöron spesifik enolaz (NSE) ve pankreatik polipeptit önemlidir. Kromogranin-A’nın duyarlılık ve özgüllüğü 5-HIAA, nöron spesifik enolaz (NSE) ve pankreatik polipeptitten daha yüksektir. Gastroskopi, kolonoskopi önemli tanı yöntemleridir.
Somatostatin reseptör sintigrafisi
Non-fonksiyonel tümörler ve karsinoidlerde dahil olmak üzere gastroenteropankreatik nöroendokrin tümörlerin %90’ından fazlasında yüksek konsantrasyonda somatostatin reseptörü bulunmaktadır. Bu nedenle “radiolabeled” somatostatin analoğu octreotid (indium-111 [111-In] pentetreotide, OctreoScan) nöroendokrin tümör tanı ve tedavisinde oldukça önemlidir. Eski çalışmalarda OctreoScan bilgisayarlı tomografiden daha sensitif olarak rapor edilmesine rağmen son yıllardaki ilerlemeler ile kesitsel görüntülemelerin nöroendokrin tümör tanısındaki önemi artmıştır.
Bazal OctreoScan görüntüleme hem ilgili tümörün somatostatin reseptör durumu hem de tedaviye cevap değerlendirilmesi için önemlidir. Ancak OctreoScan negatif hastaların bir kısmı yine somatostatin analog tedavisinden fayda görmektedir. Bunun nedeni ise somatostatin reseptörlerinin 5 çeşit olması, ancak OctreoScan ile bu reseptörlerden sadece 2 ve 5 nolu olanların görüntülenebiliyor olmasıdır. Akılda tutulması gereken bir diğer noktada somatostatin reseptörlerinin sadece tümörlerde pozitif olmadığı, lenfosit gibi normal yapılarda da pozitif olabileceğidir. OctreoScan’dan önce kısa etkili somatostatin analogları 24 saat, uzun etkili somatostatin analogları 5-6 hafta öncesinden kesilmelidir.
Nöroendokrin tümörlerin tanısında kullanılan en ileri yöntem Ga-68 DOTA-okterotid ile yapılan PET/BT sintigrafisidir. Yapılan birçok çalışmada özellikle iyi differensiye nöroendokrin tümörlerde tanı ve evrelemede en iyi yöntemin Ga-89-DOTA-okterotid PET/BT sintigrafisi olduğunu ortaya koymuştur.
Nöroendokrin Tümörlerde Sınıflandırma
Nöroendokrin tümörler pankreatik nöroendokrin tümörler ve diğer nöroendokrin tümörler olarak iki gruba ayrılır. Pankreatik nöroendokrin tümörler salgıladıkları hormonlara göre ayrılırken (insülinoma, gastrinoma, glukagonoma, VIPoma gibi) diğer nöroendokrin tümörler embriyolojik kökenine göre üç grupta incelenebilir:
- Foregut (solunum sistemi, mide, duodenum)
- Midgut (jejenum, ileum, appendiks, sağ kolon)
- Hindgut (distal kolon, rektum)
Patolojik tanıdaki sıkıntılar ve tümör kelimesi ile karsinom kelimesinin ayrımı bu kanserlerle ilgili konsensuslarla aşılmaya çalışılmaktadır. Tablo 2’de konsensus raporlarından oluşan bir özet bulunmaktadır.
Tablo 2. Nöroendokrin Tümör Sınıflandırılması | |||
Grad | GEP-NET | Akciğer ve timus | Diferansiyasyon |
“Low grade” (G1) | <2 mitoz/10 BBA ve/veya Ki-67 <%3 | <2 mitoz/10 BBA ve nekroz olmaması | İyi diferensiye NET |
“İntermediate grade” (G2) | 2-20 mitoz/10BBA ve/veya Ki-67 %3-20 | 2-20 mitoz/10BBA ve/veya nekroz varlığı | İyi diferensiye NET |
“High grade” (G3) | >20 mitoz/10 BBA ve/veya Ki-67 >%20 | >10 mitoz/10 BBA | Kötü diferensiye nöroendokrin karsinoma |
Ki-67 bir proliferasyon indeksidir ve bugüne kadar patolojide birçok alanda kullanılmış ve prognozla ilişkisi birçok tümörle araştırılmıştır. Ki-67 proliferasyon indeksinin bir kanser sınıflamasında bu kadar standart bir şekilde kullanıldığı başka bir kanser türü yoktur.
Nöroendokrin tümörler hastalığın yayılım düzeyine göre de sınıflandırılabilir.
- Lokal
- Bölgesel
- Uzak yayılım
Nöroendokrin tümörlerin %50’si tanı anında metastatiktir. Metastazların yarısı uzak metastaz olup diğerleri bölgesel yayılımdır. Metastazların tanıdaki sıklığı tanının 5-7 yıl gibi geç konulması ile açıklanmaktadır. Nöroendokrin tümörlerin köken aldığı organ metastaz oranında etkili olur. Örneğin, rektum kökenli nöroendokrin tümörlerde metastaz oranı tanıda %10 iken bu oran ince barsak kökenli nöroendokrin tümörlerde %70’dir.
TEDAVİ YÖNTEMLERİ
Tedavi yaklaşımı aşağıdaki faktörlerle belirlenir:
- Tümörün tanısı ve lokalizasyonu
- Grade ve evreleme
- Sekretuvar etkinin varlığı
- Yayılım durumu, komorbiditeler
- Hasta tercihleri
Nöroendokrin tümörlerde tedavi multidisipliner (onkolog, cerrah, gastroenterolog, radyolog, patolog gibi) yaklaşım ve işbirliği gerektirir.
İstisnalar hariç tüm kanser çeşitlerinde kanserli dokunun cerrahi olarak tamamen çıkarılması altın standarttır. Tümörün lokalizasyonuna göre uygun cerrahi tedavi seçilir. Lenf ganglionu diseksiyonu hakkında kabul görmüş genel bir konsensus olmamasına karşın genellikle tümöre komşu lenf ganglionları çıkarılmaktadır. Adenokarsinomlara göre lenf ganglionu metastazı nadirdir.
İyi diferensiye nöroendokrin tömürlerin adjuvan tedavisi yoktur. Kötü diferensiye karsinomlarda ile adjuvan tedavi olarak kemoterapi kullanılabilir.
Gastrointestinal sistem kaynaklı nöroendokrin tümörlerin en sık metastaz yeri karaciğerdir. Karaciğer dışı organlara metastaz olasılığı oldukça düşüktür. Metastazın ortaya çıması uzun yılları alabilir. Karaciğere metastaz yapmadan diğer organlara metastaz ise yok denilecek kadar azdır.
Nöroendokrin tümörlerin karaciğer metastazlarının yönetimi oldukça önemlidir. Asemptomatik, hastalık yükü az olan iyi diferensiye nöroendokrin tümörlü kimi metastatik hastalar tedavisiz izlenebilmektedir. Metastatik hastalığın tedavisinde de cerrahi yöntemler birinci sırada gelmektedir. Uygun olan her hasta opere edilmelidir. Hormon aşırı salınımına bağlı semptomu olan hastalar R0 cerrahi olamasalar bile tümör yükünün azaltılması ve semptomatik rahatlama sağlamak için opere edilebilmektedir.
Cerrahi dışında karaciğere yönelik tedaviler arasında radyonüklid embolizasyon, radyonüklid ablasyon, radyofrekans ablasyon ve kemoembolizasyon yer almaktadır.
Somatostatin Analogları Tedavisi
Bahsedildiği gibi insan vücudunda 5 tip somatostatin reseptörü bulunmaktadır (sst1, sst2, sst3, sst4, sst5). Nöroendokrin tümörlerin çoğu sst2 reseptörü içermektedir. Tedavi dozu konusunda genelde standart yaklaşım 4 haftada bir 30 mg octerotide (Sandostatin LAR) veya Lanreotide (Somatulin120 mg) şeklindedir. Octreotide tedavisi metastatik ve inoperabıl (ameliyat edilemeyen) tümörlerde tam yanıt ne yazık ki sağlamaz. Burada amaç iyi diferansiye (Ki-67 <%10) tümörlerde kemoterapiden çok, daha az toksik tedavinin hastaya hayat kalitesini arttıracak ve sağkalımı uzatacak şekilde verilmesidir.
İnterferon Tedavisi
Nöroendokrin tümörlerde interferon tedavisinin yeri sınırlıdır. Somatosttin analogları ile tedavi altında progrese olan hastalarda analoglar ile birlikte ve ya tek başına kullanılabilmektedir. Analoglar altında Semptomatik alevlenme yaşayan hastalarda da interferon tedavisi kısa dönemli olarak kullanılabilmektedir.
Radyonüklid Ablasyon
En çok tecrübe edilen ajan 177 Lutesyum’dur. DTPA şelat yapıcı ajan olarak, DOTA ise radyoaktif işaretlemede stabilizör olarak kullanılır. Octreotidin, 3 numaralı aminoasidi değiştirilerek elde edilir (Tyr3-Octreotate) ve bunun sağladığı avantaj sst2’ye spesifik bağlanmasıdır. Dezavantajı ise tümör eğer sst2 dışı reseptörleri içeriyorsa bunlara etki etmemesidir. ENET Guidelines’ta sadece octeroscan pozitif, midgut (orta bağırsak) endokrin karsinomlara önerilmektedir. Somatostatin analoglarına dirençli hastalarda düşünülmelidir. Bu tercih dikkatle kullanılmalıdır.
Radyonüklid Embolizasyon (SIRT)
Hepatik artere girilerek radyoaktif materyalin (Yitrium-90) tümörün yatağına bırakılmasıdır. Başarılı bir yöntemdir ve nöroendokrin tümörlerde başarılı sonuçlar vermektedir.
Sistemik tedavi
Nöroendokrin tümörler gibi yavaş büyüyen bir tümörde yüzgüldürücü sonuçlar vermemektedir. Kullanılan ajanlar arasında streptozosin, 5-flurourasil (5-FU), doksorubisin, bevasizumab, temozolomid ve kapesitabin yer almaktadır.
Evosirolimus
Nöroendokrin tümör patogenezinde “vascular endothelial growth factor”(VEGF), “platelet derived growth factor” (PDGF) ve “stem cell factor receptor” (KIT)’ün rolü olduğu gösterilmiştir. Bu reseptörlerin çoğu tirozin kinaz reseptörü olarak fonksiyon göstermektedir. Preklinik çalışmalarda bu reseptörlerin inhibisyonu ile tümör büyümesinin engellediğine ait bulgular elde edilmiştir.
“Mammalian Target of Rapamycin” (mTOR) bir treonin kinazdır ve angiogenezis, proliferasyon, invazyon basamaklarında rol almaktadır. mTOR yolağını bloke eden ajanlardan everolimusun etkinliği çeşitli çalışmalar ile gösterilmiştir ve NET tedavisinde klinik kullanıma girmiştir.
Faz II çalışma ile everolimusun etkinliği pankreatik nöroendokrin tümörlü hastalarda 10 mg/gün dozunda denenmiş ve oktreotid + everolimus kullanan hastalarda median PFS 16,7 olarak tespit edilmiştir. Bu çalışmanın ardından progrese pankreatik nöroendokrin tümörlü hastalarda everolimus 10mg/günün etkinliğini araştıran RADIANT-3 çalışması planlanmıştır. Bu çalışma plasebo kontrollü Faz III bir çalışmadır ve “low/intermediategrade” ileri evre 410 pankreatik nöroendokrin tümörlü hasta everolimus 10 mg/gün (n=207) veya plasebo (n=203) kollarına randomize edilmiştir. Bu çalışmanın primer sonlanım noktası PFS olarak planlanmıştır. Bu çalışmada everolimus ile tedavi edilen hastaların medyan PFS’si anlamlı olarak daha uzun bulunmuştur (11,0 vs 4,6 ay, “hazard ratio” [HR], 0,35, %95 CI 0,27-0,45, p<0,001). On sekizinci ayda progresyonsuz hayatta olan hasta oranı ise %34’e karşılık %9 olarak bildirilmiştir. Bununla birlikte sitotoksik ajanların aksine hedefe yönelik ajanlar ile tedavi edilen hastalarda sağkalım sürelerinin uzamasına karşın objektif tümör cevapları düşük olmaktadır. Bu çalışmada da cevap oranı %5’e karşın %2’dir.
Everolimusun toksisitesi değerlendirildiğinde yan etkilerin çoğunun grad 1-2 düzeyinde olduğu görülmüştür: Stomatit (%64 vs %17), raş (%49 vs %10), ishal (%34 vs %10), yorgunluk (%31 vs %14) ve infeksiyonlar (%23 vs %6). En sık grad 3-4 toksisiteler ise stomatit (%7), anemi (%6), hiperglisemi (%5), trombositopenidir (%4).
Everolimus kullanan hastalarda diğer hedefe yönelik ajanlara göre daha sık olarak görülen pnömonit 35 hastada (%17) görülmüş; 5 hastada (%2) ise bu toksisite grad 3-4 düzeyinde olmuştur.
Sunitinib
Pankreatik nöroendokrin tümörlerde yapılan klinik çalışmalarda etkinliği gösterilen bir diğer hedefe yönelik ajandır. Sunitinib kullanan hastalarda progresyonsuz sağkalım avantajı elde edilmiştir. Yan etkileri arasında stomatit, hipertansiyon, ishal, hipertansiyon yer almaktadır. Klinik pratikte everolimustan daha nadir olarak kullanılmaktadır.
