Baş Boyun Kanseri
Baş ve boyun kanserleri etiyolojisi ve patogenezi üzerinde birçok bilineni olan bir kanserdir. Dudak kanseri, oral kavite kanseri, nazofarinks kanseri, orofarinks kanseri, hipofarinks kanseri, larinks kanseri, sinüs kanserleri ve tükürük bezi kanserleri baş ve boyun kanserleri içinde tanımlanmaktadır. Dünyadaki insidansı yıllık ½ milyon kişiden fazladır ve beşinci en sık kanser olarak karşımıza çıkmaktadır.
Baş ve Boyun Kanserleri Patolojisi ve Sınıflama
Baş ve boyun kanserleri baş ve boyunun farklı bölümlerinden ve farklı yapılarından kaynaklanabilmektedir. Oral kavite kanserleri dudaklar, bukkal mukoza, dil anterioru, ağız tabanı, sert damak, diş etleri ve retromolar trigon bölgelerinin kanserlerini içermektedir. Farinks kanserleri nazofarinks, orofarinks ve hipofarinks kanserleri olarak ayrılmaktadır. Nazofarinks kanseri denilince nazal kavitenin tübüler yapısının arkasındaki kanserler anlaşılmaktadır. Orofarinks kanseri denilince tonsiller bölge, dil kökü, yumuşak damak ve posterior faringeal duvarıda içine alan farinksin orta bölüm kanserleri anlaşılmaktadır. Hipofarinks kanseri denilince ise piriform sinüs, larinksin arka yüzeyi, inferoposterior ve inferolateral faringeal duvarları içeren farinksin alt bölüm kanserleri anlaşılmaktadır.
Larinks vokal kordları ve epiglotu içermektedir. Üç anatomik bölgeye ayrılmaktadır: supraglottik larinks, glottik larinks ve subglottik larinks.
Nazal kavite ve paranazal sinüs kanserleri ise maksiller, etmoidal, sfenoidal ve frontal sinüs kanserlerini içermektedir.
Majör tükrük bezi kanserleri parotid, submandübuler ve sublingual bez kanserlerini; minör tükrük bezi kanserleri ise ağız içi submukozasında ve üst aerodigestif traktta yer alan tükrük bezi kanserlerini içermektedir.
Baş ve boyun bölgesi farklı yapılar ve hücre tiplerini içermektedir. Örneğin skuamöz epitel, glandüler yapılar (tükrük bezi, tiroid bezi, paratiroid bezi) sinüsler, kemik yapılar, kıkırdak yapılar, kaslar, sinirler, vasküler yapılar ve lenfoid yapılar. Bu yapılara uygun şekilde baş ve boyun kanserleri çok farklı histolojik alt tipleri barındırmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü sadece nazal kavite ve paranazal sinüs kanserleri için 50’den fazla farklı histolojik alt tip tanımlamaktadır.
Baş ve boyun kanserlerinin büyük çoğunluğu üst aerodigestif trakttan kaynaklanmaktadır ve skuamöz hücreli kanserleri içermektedir.
Baş ve Boyun Skuamöz Hücreli Kanseri
Baş ve boyun bölgesi skuamöz hücreli kanserleri benzer etyoloji, tanı ve tedavi modalitelerini paylaşmaktadır.
Baş ve boyun kanserleri tüm kanserler içinde altıncı sıklıkta izlenmekte ve tüm kanserlerin yaklaşık %5’ini oluşturmaktadır. Skuamöz hücreli karsinomlar en sık izlenen histolojik tiptir (%90 sıklıkla). Tarihsel olarak bilinen en önemli risk faktörleri tütün ve alkol kullanımıdır. Human papillomavirus (HPV) (çoğunlukla tip 16)’un özellikle orofarinks kanserlerinde önemli bir etiyolojik faktör olduğu saptanmıştır. HPV ilişkili baş ve boyun kanserleri primer olarak orofarinks bölgesinden (tonsiller ve dil kökü) kaynaklanmaktadır. HPV-negatif ve HPV-pozitif olan skuamöz hücreli baş ve boyun kanserlerinde karsinogenez sürecinin farklı geliştiği belirtilmektedir. HPV-negatif skuamöz hücreli baş ve boyun kanserlerinde skuamöz epitelde bir seri mutasyonların birikimi sonucunda kanser gelişirken, HPV-pozitif skuamöz hücreli baş ve boyun kanserlerinde ise E6 ve E7 adlı viral onkogenlerin, tümör supressor genlerden p53 ve pRb genlerini inaktive etmesi sonucunda malign transformasyon gelişmektedir. Böylece bu iki grup kanserin farklı biyoloji, klinik ve prognostik özellikler taşıdığı ifade edilmektedir. Bu nokta tedavi seçiminde ve sürdürülmesinde önemlidir. HPV-pozitif baş ve boyun kanserleri tedaviye daha iyi cevap verme ve daha iyi sağkalım ile ilişkili iken, yine aynı zamanda daha erken yaşta görülmektedirler
Baş ve boyun kanserli hastaların çoğu lokal ileri evrede yakalanmakta, daha az oranda ise metastatik aşamada karşımıza çıkmaktadır. SEER 2014 (Surveillance, Epidemiology, and End Results Program) verilerine göre larinks kanserli hastaların %56’sı lokalize evrede, %21’i bölgesel metastaz ile, %19’u uzak metastaz ile, %5’i ise kayıtsız (bilinmeyen) evrede başvurmaktadır. Yine SEER verilerine göre oral kavite ve farinks kanserli hastaların %31’i lokalize evrede, %47’i bölgesel metastaz ile, %18’i uzak metastaz ile, %5’i ise kayıtsız (bilinmeyen) evrede başvurmaktadır. Lokal ileri hastalık tedavisi onkolojide multimodal yaklaşımın en önemli örneklerinden birini oluşturmaktadır. Lokal ileri hastalıkta tüm bu tedavilere rağmen hastaların yaklaşık yarısında 2 yıl içinde rekürrens ve metastazlar meydana gelmektedir. Metastatik hastalıkta ise palyatif amaçlı sistemik tedaviler uygulanmaktadır.
Epidemioloji ve etioloji
Baş ve boyun kanserleri jeografik bölgeler arasında çok farklı insidans oranlarına sahiptir. Bu belki faklı etyolojik nedenlerin olmasından kaynaklanıyor olabilir; örneğin sigara, alkol, genetik yatkınlık, human papilloma virüs enfeksiyonu gibi. En yüksek görülme oranı ileri yaşlı erkekler olarak bilinmesine karşın sigara içen kadınlar ve genç non-smokerlerde de insidansın arttığı görülmektedir. HPV enfeksiyonunun bunda önemi büyüktür.
Sigara bilinen en önemli risk faktörüdür. Bazı kanıtlar sigara ile genetik yatkınlık arasında bir ilişki olduğunu da desteklemektedir. Bu belki sigara içen her kişinin neden kanser olmadığını açıklayan nedenlerden biridir. Bununla beraber sigara ve alkol arasında baş ve boyun kanseri gelişiminde additif bir etkileşim söz konusudur.
Sigara, alkol ve baş ve boyun kanserleri arasındaki ilişkinin ortaya çıkardığı bir diğer tanımlama alan kanserizasyonu kavramıdır. Aoredigestif traktın bir bölgesinde kanseri olan bir bireyin diğer aerodigestif trakt bölgelerinden kanser ortaya çıkarma ihtimali diğer bireylere göre kat kat fazladır.
Diğer baş ve boyun kanseri risk faktörleri radyasyon maruziyeti, vitamin eksikliği, periodontal hastalıklar, mesleksel maruziyetler olarak sıralanabilir.
Patoloji
Lökoplaki, eritroplaki ve lökoeritroplaki gibi non-nivaziv lezyonlar baş ve boyun bölgesinden gelişebilir. Bu lezyonlar invaziv karsinomaya dönüşebilir. Bu süreç çok basamaklı kanser gelişimi olarak tanımlanmaktadır; hiperplaziden displaziye displaziden in sutu karsionmaya ve in sutu karsinomadan invaziv kansere.
Çok basamaklı karsiongenezis “initiation, promotion ve progression” basamaklarını içermektedir. Her basamağa ait spesifik genetik değişiklikler tanımlanmasa da sayısız moleküler değişiklikler kanser dokusunda ve premalign dokularda tespit edilmiştir. Bununla beraber premalign bir lezyon tespit edildiğinde karsinojen maruziyetinin ortadan kaldırılması ve kemoprevansiyon yöntemleri kanserleşme sürecinin önüne geçebilmektedir.
Skuamöz hücreli karsinoma oral kavite ve larinks kanserlerinin %90-95’ini oluşturmaktadır. Baş ve boyun skuamöz hücreli kanserleri iyi, orta ve kötü diferansiye olarak sınıflandırılabilmektedir. İyi diferensiye kanserlerde %75’den fazla keratinizasyon, orta diferensiye kanserlerde %25 ile 75 arasında keratinizasyon ve kötü diferensiye kanserlerde %25’den az keratinizasyon görülmektedir. Daha nadir görülen histolojiler arasında skuamöz hücreli karsinomun bir varyantı olan “verrucous carcinoma”, adenokarsionma, adenoid kistik karsinoma ve mukoepidermoid karsinoma sayılabilir.
Klinik Prezantasyon
Baş ve boyun kanserlerinin klinik prezantasyonu kanserin kaynaklandığı bölgeye göre değişmektedir. Görülebilecek semptomlar arasında iyileşmeyen mukozal ülserler, ağrı, ses kısıklığı, yutma zorluğu, kronik öksürük ve ele gelen kitle yer almaktadır. Alan kanserizasyonu kavramı aerodigestif traktta yer alabilecek ikinci primer kanserler yönünden oldukça önemlidir.
Nazofarinks Kanseri
En sık prezentasyon şekli boyunda ele gelen kitledir. Hastaların yaklaşık %90’ında görülür. Semptomlar arsında işitme azlığı, çınlama, nazal obstrüksiyon ve kanama, kraniyal sinir paralizileri sayılabilir.
Oral kavite kanserleri
Hastalar iyileşmeyen ağız ülserleri, diş kayıpları, disfaji, odinofaji, kilo kaybı, kanama gibi yakınlarla başvurabilir. Sert damak ve dudak kanserlerine oranla dil kanserlerinde boyuna lenfadenopati görülme ihtimali %66’lara ulaşmaktadır. Dil kanserleri infiltratif lezyonlar şeklinde büyür ve eksofitik bir komponenti vardır. Genellikle ağrı ve dizartri yakınları ile prezante olur. Dizartri derin kas invazyonu ve ileri evre ile ilişkili bir semptomdur. Uzun süreli bir lökoplaki varlığı anamneze eşlik edebilir.
Dudak kanserleri baş ve boyun kanserlerinin en sık görülenidir. Genellikle ekzofitik veya ülsere bir lezyon ile alt dudakta prezante olur. Kanama ve ağrı olabilir. Mental sinir invazyonuna bağlı olarak bazı hastalar hissizlikten yakınabilir.
Orofaringeal kanserler
Ağrı, uyku apne sendromu, horlama, kanama, boyunda ele gelen kitle ile prezante olabilir. HPV-pozitif orofaringeal kanserler genellikle kistik boyun kitlesi ile gelebilir. Bu kistik boyun kitleleri “branchial cleft cyst carcinomas” yı düşündürebilir. Bu konuda dikkatli olmak gereklidir.
Hipofarinks kanserleri
Bu bölge kanserleri uzun zamandır asemptomatik kalabilir. Bu nedenle ileri evrelerde başvurular görülebilir. Disfaji, odinofaji, otalji, kilo kaybı ve boyunda ele gelen kitle prezentasyon şekilleridir.
Baş ve boyun kanserlerinde otaljinin varlığı ayrı bir önem arz eder. Kraniyal sinirlerden 5, 7, 9 ve 10. sinirler eksternal ve orta kulağın affeent yollarıdır. Otalji baş ve boyun kanserlerinde “red flag” olarak adlandırılmaktadır.
Larinks kanserleri
Larinks kanserlerinin prezantasyon şekli kanserin bulunduğu larinks bölgesine göre değişmektedir. Glottik kanserlerde ses kısıklığı başlangıç semptomu olabilir. Geç semptomları arasında disfaji, otalji, kronik öksürük, hemoptizi ve stridor yer almaktadır. Supraglottik kanserler daha geç evrelerde başvurmaktadır ve hava yolu obstrüksiyonu veya palpabl lenf nodları ile prezante olmaktadırlar. Subglottik kanserler nadirdir. Hastalar genelllikle stridor ve egzersiz dispnesi ile başvurmaktadır.
Sinüs kanserleri
Sinüs kanserlerinin en sık başvuru şekli epistaksis ve tek taraflı nazal obstrüksiyondur. Yüz ve baş ağrısı hastalığın ileri evrelerinde görülebilir.
Tanı ve Evreleme
Anestezi altında muayene ile tümörün yaygınlığı, senkron kanserlerin ortaya çıkarılması ve biyopsi alınması işlemleri yapılabilir. Özefagoskopi ve bronkoskopi yapılabilir. Ancak bu tekniklerin rutin kullanılması önerilmemektedir.
İlk Değerlendirme
Başlangıç değerlendirilmesi inspeksiyon, palpasyon, indirekt ayna incelemesi ve direk endoskopiyi içermektedir. Fizik muayenede nazal kavite ve oral kavitenin inspeksiyonu ve mukozal membranların, ağız tabanının, dilin, tonsiller fossaların, damakların, gingivaların palpazyonu önemlidir. Eksternal işitme kanalları ve anterior rinoskopi yapılmalıdır. Metastaz olabilecek bölgelerin değerlendirilmesi önemlidir.
Oral kavite dışındaki lezyonların muayenesinde ayna incelemesi ve/veya fleksibl fiberoptik endoskop ile nazofarinks, orofarinks, hipofarinks ve larinks muayenesi yapılmalıdır. Mukozal düzensizlikler dışında vokal kordların mobilitesi, sekresyonlar, asimetriler ve kanama alanları dikkatle değerlendirilmelidir. Nodal drenaj sahaları dikkatle değerlendirilmelidir.
Anestezi altında değerlendirme ile tümörün yaygınlığı, senkron sekonder primer maligniteler değerlendirilebilir ve biyopsiler alınabilir. Larinks ve hipofarinks kanserlerinde bu muayene oldukça önemlidir. Semptomlara göre panendoskopi (laringoskopi, bronkoskopi, ösefagoskopi) ile %2,4 ile 4,5 arasında ikinci primer maligniteler tespit edilebilmektedir. Kimi yazarlar ikinci pirmer malignite araştırmasını sadece sigaraya bağlı kansere sahip olan hastalarda önemektedirler. PET panendoskopinin bir parçası olabilir. Ancak önemli oranda yanlış negatif sonuçlarla karşılaşılmaktadır. Genellikle ağır sigara ve alkol kullanıcılarında panendoskopi önerilmektedir. HPV’ye bağlı olduğu düşünülen kanserlerin panendoskpi ile değerlendirilmesi önerilmemektedir.
Görüntüleme yöntemleri fizik muayene ile elde edilen sonuçlara ilave olarak lokal invazyon derinliği, bölgesel lenf nodüllerinin değerlendirilmesini, uzak metastaz varlığını ikinci primer malignite varlığını araştırmak için kullanılmaktadır.
Bilgisayarlı tomografi (CT), manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ve positron emisyon tomografisi (PET) baş ve boyun kanserli hastaların tanı ve evrelendirilmesinde önemli bir yer tutmaktadır. En sık matastatik bölgeler akciğerler, karaciğer, kemikler iken en sık ikinci primer kanser bölgeleri yine baş ve boyun bölgesi, akciğerler ve özefagustur. İdeal olan biyopsi öncesi görüntüleme yöntemlerinin yapılmasıdır.
İnce İğne Aspirasyon Biyopsisi
Boyunda yer alan lenf nodlarından yapılan ince iğine aspirasyon biyopsisi primeri aşikar olarak tespit edilemeyen baş ve boyun kanserli hastaların başlangıç değerlendirilmesinde sıklıkla kullanılmaktadır. Bu tekniğin sensitivite ve spesifitesi %89 ile 98 arasında değişmektedir. Aynı zamanda ince iğne aspirasyon biyopsisi klinik ve görüntüleme yöntemleri ile lenf nodlarının malignite içerip içermediğinin belirsiz olduğu durumlarda da sıklıkla kullanılmaktadır.
Çeşitli çalışmalarda ultrason rehberliğinde biyopsi ile bilgisayarlı tomografi karşılaştırılmıştır. Bir çalışmada 86 nod negatif (N0) hasta değerlendirilmiş ve görüntüleme yöntemleri ile tanı konulamayan 5 hastada lenf nodu metastazı olduğu tespit edilmiştir. Aynı zamanda görüntüleme yöntemleri ile büyümüş lenf nodu tespit edilen bir grup hastada da sitolojik olarak kanser metastazı tespit edilememiştir. Bu nedenlerle kimi yazarlar görüntüleme yöntemlerinden bağımsız olarak boyun lenf nodlarından biyopsi önermektedirler. PET boyun lenf nodu değerlendirmesinde önemli bir yer tutmaktadır. Sentinel lenf nodu değerlendirmesi ile ilgili yapılan çalışmalar ise devam etmektedir.
Görüntüleme yöntemleri
Bilgisayarlı tomografi, MRI, PET ve PET/CT lokal infiltrasyon, bölgesel lenf nodu tutulumu ve uzak metastaz değerlendirilmesi yönünden önemli tekniklerdir.
- Bilgisayarlı Tomografi
Bilgisayarlı tomografi değerlendirme anatomik distorsiyon ve tümör boyunun değerlendirilmesinde kullanılabilir. Genel olarak baş ve boyun kanserleri normal baş ve boyun yapılarını bozmaktadır. Kemik destrüksiyonunu değerlendirmede MRI’a üstünlüğü bulunmaktadır. Modern multidedektör bilgisayarlı tomografi teknolojisi ile kesit kalınlığı 1 mm’den daha ince olabilmektedir. Kesit kalınlığı 3 mm optimal olarak değerlendirilebilir ancak kesit kalınlığının 5 mm den büyük olması kabul edilememektedir.
Oral kavite kanserleri için BT tümör infiltrasyonunun yaygınlığını ve kemik yapılarla ilişkisini değerlendirmek için kullanılabilir. Bilgisayarlı tomografi değerlendirme aynı zamanda preepiglottik aralık, laringeal kıkırdak, paraglottik aralık ve subglottik uzanımı değerlendirebilir ve retrofaringeal, parafaringeal, üst mediastinal ve paratrakeal nodları değerlendirmek içinde kullanılmaktadır. Kemik ve kıkırdak invazyonu içinde BT önemli bir tekniktir. Bir çalışmada değerlendirilen 81 hastanın %54’ünde bilgisayarlı tomografi hastalığın evresini değiştirmiştir. Bu hipofarinks kanserlerinde daha belirgindir.
Bilgisayarlı tomografi veya MRI boyun lenf nodlarının değerlendirilmesinde fizik muayenenin tamamlayıcısı bir yöntemdir. Bilgisayarlı tomografi değerlendirme ile lenf nodlarının boyut ve görünüm farklılıkları değerlendirilerek metastatik olup olmadığı araştırılmaktadır. Sadece boyut ile değerlendirme yanlış negatif sonuç elde edilebilmektedir. Bilgisayarlı tomografi aynı zamanda ekstrakapsüler yayılım içinde sensitif bir değerlendirmedir.
Patolojik lenfadenopati lenf nodu çapının 1 cm’den büyük olması ve santral nekroz içermesi ile tanımlanmaktadır. Patolojik lenfadenopati değerlendirilmesinde diğer bulgular lenf nodunun oval şeklinin yerine yuvarlak şekil alması, yağlı hilusun kaybolması, artmış veya heterojen kontrast tutulumu olarak sıralanabilir.
Patolojik lenf nodu değerlendirilmesinde bilgisayarlı tomografi FM ile kıyaslandığında belirgin bir üstünlük sağlamasına karşın çapı patolojik denilmek için sınırda olan lenf nodlarının değerlendirilmesinde, nonnekrotik lenf nodlarının değerlendirilmesinde ve ekstrakapsiler yayılımı lenf nodunun içinde olan tümörlerde güvenilirliği sınırlıdır. Bu gibi durumlarda bilgisayarlı tomografi değerlendirme ile reaktif lenf nodlarını patolojik lenf nodlarından ayıt etmek mümkün değildir. Bu nokta önemlidir çünkü mikrosopik lenf nodu pozitifliği baş ve boyun kanserlerinde nadir bir bulgu değildir. Baş ve boyun kanserli 957 hastanın boyun lenf nodlarının değerlendirildiği bir seride 102 (%11) hastada malign hücreler tespit edilmiştir.
Aşağıdaki noktalar baş ve boyun kanserlerinin bilgisayarlı tomografi ile değerlendirilmesinde önemlidir.
- %67 hastada tümör içeren lenf nodu 10 mm veya daha küçüktür.
- Malign lenf nodlarının %20’si ekstrakapsüler yayılıma sahiptir ve bu lenf nodlarının üçte biri 10 mm veya daha küçüktür.
- Santral nekroz genellikle 20 mm ve daha büyük lenf nodlarında görülmektedir.
- Lenf nodlarında ekstrakapsüler yayılım önemli bir prognostik faktördür. Eksrakapsüler yayılımın göstergesi görüntüleme yöntemlerinde lenf nodu sınırlarının düzensiz olması ve komşu yağ planlarının infiltrasyonudur.
- Manyetik Rezonans Görüntüleme
Manyetik rezonans görüntüleme yumuşak dokuların değerlendirilmesinde bilgisayarlı tomografiden üstündür. Dil kanserlerinin değerlendirilmesinde MRI iyi bir görüntüleme yöntemidir ve süperfisyel tümörlerin değerlendirilmesinde oldukça iyidir. Aynı zamanda mukustan tümörün ayrılmasında ve kemik iliği invazyonunda MRI bilgisayarlı tomografiden daha iyidir. Kartilaj invasyonunun değerlendirilmesinde ise MRI iyidir. Diğer taraftan, kemik korteks değerlendirilmesinde bilgisayarlı tomografi MRI’dan daha iyi bilgiler vermektedir. Perinöral yayılımın değerlendirilmesinde, kafa tabanı invazyonunun değerlendirilmesinde ve intrakraniyal uzanımın değerlendirilmesinde MRI bilgisayarlı tomografiye üstündür. MRI değerlendirmede kesit kalınlıkları 5 mm’den daha fazla olmamalıdır.
- PET ve PET/CT
Baş ve boyun kanserlerinin tespitinde PET görüntüleme en az bilgisayarlı tomografi ve MRI kadar sensitif ve spesifiktir. Daha önemlisi PET görüntüleme ile nodal metataz değerlendirilmesi diğer yöntemlerden daha üstündür. Bununla birlikte N0 hastalığın değerlendirilmesinde PET görüntülemenin yeri tartışmalıdır. Bu durumda PET’in sensitivitesi %25 ile 51 arasındandır.
Başlangıç evrelendirmesinde PET-CT diğer görüntüleme yöntemlerinden (bilgisayarlı tomografi, MRI veya PET) üstündür. Şöyle ki;
- Baş ve boyun kanserli 30 hatanın değerlendirildiği bir çalışmada primer tümörün spesifik anatomik bölgelere invazyonunun tespitinde PET-CT, bilgisayarlı tomografi ve MRI’a üstündür.
- Yeni tanı almış 63 hastanın değerlendirildiği bir diğer çalışmada boyun lenf nodu değerlendirilmesinde PET-CT bilgisayarlı tomografiden üstündür.
- PET ile yanlış negatif sonuçlar lenf nodu çapı 5 mm’den daha küçük olan tümörlerde, nekrotik lenf nodlu tümörlerde, kistik lenf nodlu tümörlerde ve metabolik aktivitesi düşük olan tümörlerde daha fazladır.
Genel olarak değerlendirildiğinde PET-CT gizli boyun lenf nodu metastazını tespit etmede oldukça üstündür ancak boyun diseksiyonunun önüne geçmesi mümkün değildir.
Uzak metastaz değerlendirilmesi
Uzak metastaz değerlendirilmesi baş ve boyun kanserlerinin başlangıç değerlendirilmesinde önemli bir yer tutmaktadır. Bildirilen insidansı %2 ile 26 arasında değişmektedir. Lokoregional kontrol, nodal tutulum, tutulan nod sayısı, ekstrakapsüler yayılım, hipofarinksin primer bölge olması, grad, T sevresine göre metastaz oranı değişmektedir. Uzak metastazlar genellikle asemptomatiktir. En sık metastaz bölgeleri akciğerler, karaciğer ve kemiklerdir.
PET ve PET/CT uzak metastaz değerlendirilmesinde diğer görüntüleme yöntemlerinin yerini almıştır. Ancak yalancı pozitif sonuçlar sıktır ve zaman zaman histolojik yöntemler ile konfirme edilmesi gerekmektedir.
Preoeratif bilgisayarlı tomografi veya MRI ve PET-CT ile 349 hastanın değerlendirildiği bir çalışmada 14 hastada ikinci primer kanser, 26 hastada uzak metastaz tespit edilmiştir. Bununla birlikte 23 hastada yalancı pozitif PET-CT sonuçları görülmüştür. Sonuç olarak sensitivite, spesifite, pozitif prediktif değer ve negatif prediktif değeri sırasıyla %98, %93, %63 ve %99,7’dir.
Evreleme
“American Joint Committee on Cancer”in (AJCC) “Tumor Node Metastases” (TNM) evreleme sistemi ve “International Union for Cancer Control” (UICC) sistemleri baş ve boyun kanserlerinin evrelendirilmesinde kullanılmaktadır.
Tedavi, Rehabilitasyon ve Prognoz
Baş ve boyun kanserlerinin tedavisi anotomik komleksiteden ve organ fonksiyonunun devamlılığının öneminden dolayı komplekstir. Cerrahların, medikal onkologların, radyasyon onkologlarının, diş hekimlerinin, diyetisyenlerin, rehabilitasyon uzmanlarının içinde yer aldığı multidisipliner yaklaşım baş ve boyun kanserlerinin tedavisinde oldukça önemlidir.
Baş ve Boyun Kanserleri Tedavisine Genel Bakış
Erken Evre
Baş ve boyun skuamöz hücreli kanserlerinin yaklaşık %30-40’ı erken evrede (Evre I ve II) başvurmaktadır. Genel olarak bu hastalar cerrahi veya radyoterapi ile tedavi edilmektedir. 5-yıllık genel sağkalım evre I ve II hastalarda %70-90 arasında değişmektedir. Bununla birlikte sigara ve alkol ilişkili baş ve boyun kanserli hastalarda 5 yılda ikinci primer malignite ortaya çıkma ihtimali %20 civarındadır.
Genel olarak cerrahi ve radyoterapinin sonuçları birbirine benzer olmasından dolayı tedavi seçiminde cerrahiye uygunluk, fonksiyonel sonuçlar ve morbidite önemlidir. Cerrahi tedavi oral kavite kanserlerinde primer modalite olarak düşünülürken diğer bölgelerde radyoterapi primer modalite olarak düşünülmektedir. Ancak merkezler arasında bu konuda belirgin görüş ayrılıkları vardır ve ilgili merkezin deneyimi bu noktada önemli rol oynamaktadır.
Cerrahi bir tedavi modalitesi olarak belirlendiyse geniş lokal eksizyon gibi cerrahi prensipleri uygulanmaktadır. Minimal invaziv cerrahi teknikleri ile fonksiyonel sonuçlar daha iyi olabilmektedir.
Definitif radyasyon tedavisi yöntemleri eksternal beam terapi ve brakiterapiyi içermektedir. Radyoterapi teknikleri ve uygulama yollarındaki gelişmeler ile birlikte tedavinin etkinliği artmış ve morbidite azalmıştır. Primer cerrahi ile tedavi edilen hastalarda eğer cerrahi sınır pozitifliği, perinöral invazyon veya lenfovasküler invazyon gibi risk faktörleri varsa postoperatif radyoterapi ± kemoterapi önerilmektedir.
İleri Evre
Lokal ileri baş ve boyun kanserlerinde (evre III, IVA, IVB) lokal tedavinin tek başına kullanılması yüksek oranda lokal nüks, uzak metastaz, morbidite ve mortalite ile sonuçlanmıştır. Kemoterapinin lokal tedavilere eklenmesi ile sağkalım uzamış ve organ korumaya yönelik tedaviler daha etkin olarak yapılmaya başlanmıştır.
Lokal ileri baş ve boyun kanserlerinin tedavisine kullanılan modaliteler arasında cerrahi sonrası radyoterapi veya kemoradyoterapi; indüksiyon kemoterapisi ardından cerrahi veya radyoterapi veya kemoradyoterapi; definitif kemoradyoterapi yer almaktadır. Hangi sıralama ile tedavinin yapılacağına multidisipliner olarak karar verilmelidir. Tedavi kararında hastanın beklentileri, komorbiditeleride oldukça önemlidir.
Cerrahi oral kavite skuamöz kanserlerinin tedavisinde tercih edilen tedavidir. Hem operasyon alanına ulaşmanın kolaylığı ve aynı zamanda rekonstrüksiyonun olanaklılığı cerrahi tedaviyi önemli bir alternatif haline getirmektedir. Oral kavite kanserlerinin yüksek oranda nüks etme potansiyeli nedeniyle postoperatif dönemde radyoterapi ± kemoterapi ile bu hastaların tedavisine devam edilmektedir.
Definitif radyoterapi, kemoradyoterapi veya bu tedavi modalitelerinin ardışık olarak kullanılması inoperabl, unrezaktabl, fonksiyonel sonuçların kabul edilemediği hastalarda öncelikle tercih edilecek tedavidir.
Orofarinks, hipofarinks ve larinks kanserli hastalarda organ koruyucu tedaviler üzerinde çalışmalar devam etmektedir. Eş zamanlı kemoradyoterapi organ koruyucu tedavi yöntemleri arasında standart bir tedavidir. Bununla beraber ardışık tedavilerde önemli tedavi yöntemleridir ve kimi hastalarda tercih edilmektedir. Definitif radyoterapi kötü performans statülü hastalarda ve yaşlı hastalarda tercih edilen tedavi seçenekleridir.
Nazofarinks Kanseri
Nazofarinks kanseri diğer baş ve boyun kanserlerine göre daha erken yaşta görülmektedir. Nazofarinks kanseri agresif bir kanserdir ve hastaların %60-90’ında boyun lenf nodu metastazı bulunmaktadır. Anatomik, biyolojik ve klinik karakteristikleri farklı olan nazofarinks kanserinin tedaviside farklıdır. Radyoterapi tedavinin köşe taşıdır. Nazofarinksin anatomisi ve radyoterapinin oldukça etkili bir tedavi olması cerrahinin yerini biyopsi almak ve gereğinde boyun diseksiyonu yapmak olarak sınırlandırmıştır. Nazofarinks kanseri kemotradyoterapiye oldukça hassastır. Yoğunluk ayarlı radyasyon tedavisi teknikleri ile radyoterapi yan etkileride artık azaltılmıştır. Eşzamanlı kemoradyoterapi ve ardından adjuvan kemoterapi ile lokal ileri nazofarinks kanserlerinde 3 yıllık progresyonsuz sağkalım oranları %70 civarındadır.
T1/T2 nazofarinks kanserleri dışında yer alan nazofarinks kanserlerinde indüksiyon kemoterapisi ve ardından definitif kemoradyoterapi ile sağkalım oranlarını %90’ların üzerinde bildiren merkezler vardır. Bu lokal ileri bir kanser için oldukça iyi bir sonuçtur. İndüksiyon tedavisi standart olmamakla beraber çalışmalar devam etmektedir ve ileride multimodel tedavide yerini alacaktır.
Oral Kavite Kanserleri
Oral kavite kanserlerinin çoğu dilin ön 2/3’ünden kaynaklanmaktadır. Dil kanserleri genellikle lateral ve ventral yüzeylerdedir. Cerrahi rezeksiyon ve ardından radyoterapi en sık kullanılan tedavidir. Tümör bölgesi ve hastalık yükü ile de alakalı olmakla birlikte erken evre kanserlerde cerrahi tedavi uygulanmakla birlikte radyoterapide tedavi modalitesi olarak seçilebilmektedir. T2 tümörlerde primer lezyonunu cerrahi rezeksiyonu, boyun diseksiyonu ve uygun hastalarda (cerrahi sınır pozitifliği, nodal metastaz, ekstrakapsüler yayılım) postoperatif kemoradyoterapi ile yüksek oranda başarı elde edilmektedir. Perinöral invazyon yine kötü prognostik faktördür. Hataların %40’ı lenf nodu metastazı ile başvurmaktadır. Bilateral nodal tutulum nadir değildir.
Lokal tümör kontrol oranları evre I ve II hastalarda sırasıyla %80-90 ve %40-80’dir. Lokal ileri kanserlerde cerrahi ardından kemoradyoterapi uygulanmakla birlikte tek başına kemoradyoterapide etkili bir tedavi yöntemidir.
Orofarinks Kanseri
T1 ve T2 orofarinks kanserlerinde radyoterapi tek başına etkili bir tedavi olarak kullanılabilmektedir. En sık dil kökü ve tonsil bölgesinde meydana gelmektedir. T1 kanserlerde lokal kontrol oranı %90, T2 tümörlerde de lokal kontrol oranı %70 ile 85 arasında değişmektedir. Bölgesel lenf nodları hemen her hastada tedavi edilmektedir. Dil kökü kanserleri geç prezante olmaları, antomik lokalizasyonu, sıklıkla nodal metastaz yapmaları nedeniyle kötü prognozludur. Başvuruda hastaların %75’i evre III ve IV’dür. Eşzamanlı kemoradyoterapi standart tedavidir.
Tonsiller ve dil kanserli hastalarda artan oranda HPV ile ilişki tespit edilmektedir. HPV ilişkili bu tümörler kemoterapi ve radyoterapiye oldukça hassastır. HPV negatif tümörlere göre prognozları daha iyidir.
Hipoforinks Kanseri
Hipofarinks kanserleri diğer baş ve boyun kanserlerine göre daha nadirdir. %75’i piriform sinüsten kaynaklanmaktadır. Başvuruda hastaların %75’i ileri evrede başvurmaktadır. Seçilmiş hastalar larinjektomi adayıdır. 5 yıllık genel sağkalım %30 civarındadır. “European Organisation for Research and Treatment of Cancer” (EORTC) tarafından yapılan bir çalışmada cerrahi tedavi ile kemoradyoterapi karşılaştırılmış ve sağkalımların benzer olduğu görülmüştür.
Larinks Kanserleri
Çoğu T1 ve T2 larinks kanserleri radyoterapi ile tedavi edilmektedir ve 5 yıllık sağkalım oranları T1 tümörlerde %96-98, T2 tümörlerde %80-94 arasında değişmektedir. Fikse vokal kordu olan hastalarda radyoterapi ile lokal kontrol oranı %30-60 arasındadır. Kemoterapi ile radyoterapinin kombine olarak kullanılması standart tedavi yaklaşımları arasında yerini almıştır. Lokal nüks ile presente olan hastalarda kurtarma larinjektomisi ile kontol oranları %80 civarındandır. Çoğu T4 tümörün tedavisi total larinjektomi ve ardından radyoterapidir.
Cisplatin ve 5-fluorouracil ile indüksiyon kemoterapisi aktif bir tedavidir. Bu tedavi ile klinik fayda oranı %90’lara ulaşmaktadır. Kemoterapiye cevap ile cerrahi ve radyoterapinin terapotik etkisi arasında direk bir bağlantı vardır. Ünlü Veteran Affairs Larinks Kanseri Çalışma Grubunda 2 kür kemoterapi ile tam cevap %31, parsiyel cevap %54, üç kür sonrası ise %49 parsiyel cevap elde edildiği bildirilmiştir. Diğer bir çalışmada genel 2 yıllık sağkalım %77 ve larinks korunma oranlarını %85 olarak vermişlerdir. Diğer çalışmada ise yazarlar %11,5 tam cevap, %76,9 parsiyel cevap; radyoterapi sonrası %68 tam cevap ve %20 parsiyel cevap kür oranlarında düşme olmadan elde ettiklerini söylemişlerdir.
Veteran Affairs Larinks Kanseri Çalışma Grubu tümör cevabının tümörün yerine, evresine veya tümör boyutlarına göre farklılık göstermediğini belirtmiştir. Primer cerrahi uygulanan hastalarla indüksiyon kemoterapisi protokolü alan hastalar arasında sağkalım açısından farklılık olmadığı görülmüştür. Nüks bölgelerine bakıldığında uzak metastaz ve ikinci primer lezyonların kemoterapi grubunda daha az olduğu, rejyonel rekürrenslerin aynı ancak lokal rekürrenslerin kemoterapi grubunda daha fazla olduğu ortaya çıkmaktadır. Larinksin korunması %64 oranında gerçekleşmiştir.
Tükürük Bezi Kanserleri
Çoğu tükürük bezi tümörü benigndir. Farklı histolojiler ile karşımıza çıkmaktadırlar. Risk faktörleri iyi tanımlanamamıştır. Primer tedavisi hastalığın yaygınlığına ve histolojiye bağlı olarak değişmektedir. Parotid lenfadenopatinin metastatik bir karsinoma ait olabileceği akılda tutulmalıdır. Cerrahi rezeksiyon tedavinin temelidir. Adenoid kistik karsinoma sinir traseleri boyunca yayılabilir. Lenf nodu metastazı nadirdir. Tükrük bezi kanserlerinde Her2, östrojen, progesteron, c-kit gibi farklı reseptör ekspresyonları olabilir. Ancak bu reseptörlere karşı geliştirilmiş tedaviler tükürük bezi kanserlerinin tedavisinde çalışmamaktadır. Baş ve boyun kanserlerinin tedavisinde kullanılan kemoterapi ve radyoterapiye direnç bu grup tümörlerde daha fazladır. Bunula beraber Hastalığın seyri de diğer tümörlere göre daha yavaştır.
Boyun Hastalığının Yönetimi
Baş ve boyun skuamöz hücreli kanserleri genellikle boyun lenf nodlarına metastaz yapmaktadır ve lenf nodu metastazı sağkalım ile ters ilişkilidir. Boyun hastalığının yönetimi baş ve boyun kanserlerinde oldukça önemlidir. Nodal metastazın gelişimi primer tümör bölgesine göre, tümör büyüklüğüne göre, histolojisine göre, tümör kalınlığına göre ve perinöral invazyon varlığına göre değişmektedir. Araştırmacılar nodal metastaz riskinin ihtimalinin %20’nin üzerine çıktığı hastalarda proflaktik boyun radyoterpaisinin, radyoterepainin yarattığı morbiditenin önüne geçeceği konusunda hemfikirdelerdir.
Kombine Modalite Tedavi
İndüksiyon kemoterapisi
Skümöz hücreli lokal ileri baş ve boyun kanserlerinde tedavi modaliteleri cerrahi, radyoterapi ve kemoterapiden oluşmaktadır. Erken evre hastalarda cerrahi veya radyoterapi ± kemoterapi ile başarılı sonuçlar elde edilmesine karşın, lokal ileri evre hastalığın tedavisinde organ koruyucu yaklaşımlar üzerinde çalışılan konulardandır. Lokal ileri nazofarenks kanserlerinde indüksiyon/adjuvan kemoterapi ve eş zamanlı kemoradyoterapi standart tedavi yaklaşımı olarak yerini almıştır. Lokal ileri oral kavite, orofarenks, hipofarenks ve larenks kanserlerinde ise tedavi yaklaşımı merkezler arasında farklılıklar gösterebilmektedir. İstenmeyen kozmetik sonuçlar tedavi yaklaşımında önemli bir rol oynamaktadır. İndüksiyon kemoterapisi ile ilgili 1990’lı yıllarda yapılan çalışmalarda uzak organ metastazlarında azalma olmuş, ancak bu genel sağkalıma yansımamıştır. Zamanla lokal hastalığın kontrolü, geliştirilen radyoterapi teknikleri ile mümkün olmuştur ve bu hastalarda mortalitenin önemli bir nedenini radikal tedavi sonrası gelişen uzak metastazlar oluşturmuştur. İndüksiyon kemoterapisini ön plana çıkaran diğer bir diğer neden ise radikal tedaviden önce tümör hacmini küçülterek hastalığın normal anatomik lokalizasyonuna çekilmesinin sağlaması, radyoterapi alanını küçültmesi ve böylece radyoterapinin yan etkilerini azaltarak tedaviye toleransı artırmasıdır.
Baş ve boyun kanserlerinin tedavisinde başarı oranlarını arttırmak için; kombine model tedaviler, organ koruyucu yaklaşımlar, yeni radyoterapi yöntemleri, yeni sitotoksik ajanlar ve hefede yönelik yeni tedavi yöntemleri kullanılmaktadır. Skuamöz hücreli lokal ileri baş ve boyun kanserlerinde cerrahi ve ya radyoterapiden önce uygulanan indüksiyon kemoterapisi son 20 yıldır üzerinde çalışmaların devam ettiği konulardandır. Radyoterapi tekniklerindeki gelişmelerle birlikte lokal baş ve boyun kanserlerindeki başarı oranlarının artması, lokal ileri baş ve boyun kanserlerinde de indüksiyon kemoterapisi ile tümör boyutlarında küçülme ve sonrasında radikal radyoterapi ile başarılı sonuçlar alınabileceğini düşündürmüştür. Konu ile ilgili yapılan çalışmaların çoğunda farklı kemoterapi ajanları farklı kombinasyonlarda ve sürelerde verilerek test edilmiştir. Üzerinde en çok çalışılan kemoterapi ajanları sisplatin, 5-fluorourasil, hidroksiüre, mitomisin C’dir. Son yıllarda önce taksan grubu ajanların, sonrada setuksimabın mevcut tedavilere eklenmesi ile oluşturulan üçlü̈ kombinasyonlar başarı oranını artırmıştır. Kemoterapi rejimlerinin güçlenmesi ile birlikte indüksiyon kemoterapisi yanıt oranları ve radikal tedavilerle tam iyileşme oranı artmıştır. Bahsedildiği gibi 5-fluorourasil ve sisplatin kombinasyonu ile uygulanan kemoterapi rejimlerinde %90 kısmi yanıt, %30 tam yanıt elde edildiğini bildiren yayınlar bulunmaktadır. Ancak bu yanıtlar germ hücreli testis tümörleri ve lenfomalardaki gibi kalıcı olmamakta, cerrahi ve/veya radyoterapi uygulanmadıkça nüks kaçınılmaz olmaktadır.
Bununla birlikte lokal ileri baş ve boyun kanserlerinde yapılan çalışmaların çoğuna oral kavite, orofarenks, hipofarenks ve larenks kanserleri birlikte alınmasına karşın yapılan çalışmalarda bunların farklı prognostik ve prediktif faktörlere sahip olduğu anlaşılmıştır. Bu tümörlerin lenfatik drenajları, uzak metastazlara yatkınlıkları, cerrahi tedaviye uygunlukları, kurtarma rejimlerine verdikleri yanıtlar farklıdır.
İndüksiyon kemoterapisine alınan yanıt farklı baş ve boyun bölgelerinde eşit değildir. İndüksiyon kemoterapisi ile larenks kanserlerinde yanıt oranlarının orofarenks kanserlerine göre daha iyi olduğunu bildiren yayınlar olmasına karşın çalışma düzeni ve vaka sayısı bu konuda bir fikir oluşturmakta yetersizdir. Yine HPV-pozitif baş ve boyun kanserlerinde kemoterapi yanıtı daha iyidir. Bu özelliğinin indüksiyon kemoterapisi ile ilgili planlanan çalışmalarda önemli bir nokta olduğu görülmektedir. Çünkü çalışmalar göstermiştir ki, indüksiyon kemoterapisine yanıtlı lokal ileri baş ve boyun kanserlerinde radikal kemoradyoterapi ile sağkalım oranları indüksiyon terapisine yanıtsız lokal ileri baş ve boyun kanserlerine göre iyidir.
İndüksiyon kemoterapisi ile ilgili bir diğer konuda, indüksiyon kemoterapisinin kaç kür verileceğidir. Yapılan çalışmalarda kür sayısı 1-3 arasında değişmektedir. Radikal tedavi, indüksiyon kemoterapisi maksimum yanıtın alındığı zaman mı, yoksa bir, iki veya üç kür sonrasında mı uygulanmalı, sorusunun yanıtı da henüz belli değildir. Görüntüleme yöntemlerinin yanında çeşitli laboratuvar yöntemleri ile de yanıt oranlarını değerlendiren çalışmalar olmasına karşın, bu konuda standart bir yaklaşım oluşturulamamıştır.
Lokal ileri baş ve boyun kanserleri ile ilgili çalışmalar devam ederken, son yıllarda indüksiyon kemoterapisi konusu tekrar gündeme gelmiştir. Bunun en önemli nedenlerinden biri etkili indüksiyon rejimlerinin geliştirilmesidir. 5-Fluorourasil, sisplatin ve taksan grubundan bir ajanı içeren kombinasyon kemoterapisi ile yanıt oranı %90’lara, tam yanıt oranı ise %50’lere yaklaşmıştır. Bir diğer neden etkili lokal kontrol stratejilerinin geliştirilmesidir. Söz edildiği gibi lokal kontrol oranının artması, uzak metastazları mortalitenin önemli bir nedeni olarak ön plana çıkarmıştır. Çalışmalarda uzak metastaz oranları %15-22 arasında değişmektedir. İndüksiyon kemoterapisine yanıt yine radikal tedavi modalitelerine alınacak yanıtı öngörebilen bir faktör olarak görünmektedir. Yapılan bir çalışmada indüksiyon kemoterapisine yanıt veren hastalarda radyoterapi, yanıt vermeyen hastalarda ise cerrahi tedavi seçilmiş ve başarı oranlarının arttığı görülmüştür.
Sonuç olarak 1990’lı yılların başlarında yapılan çalışmalar organ koruyucu yaklaşımlar konusunda yetersiz olmasına karşın, radyoterapideki ilerlemeler ve yeni kemoterapi ajanları/rejimleri ile birlikte organ koruyucu yaklaşımlar gelecekte lokal ileri baş ve boyun kanserlerinin tedavisinde daha da önemli bir basamak olacaktır. Bununla birlikte uzak organ metastazlarının genel sağkalımdaki etkisinin yeniden tanımlanması ile birlikte, hangi hastaların indüksiyon kemoterapisinden fayda göreceğinin belirlenmesi ilk açıklanması gereken konular olarak görünmektedir. Gelecekte yapılacak çalışmalardaki hedefler standart rejim, tedavi süresi, tedaviye uyum, toksisite ve geç dönem etkiler üzerine yoğunlaştırılmalıdır.
İndüksiyon tedavisi için kullanılan kemoterapi rejimlerininde güçlenmesi tedavi başarısını artırmıştır. Taksanların sisplatin/5-FU kombinasyonuna eklenmesini araştıran ardışık iki çalışmada üçlü indüksiyon (TPF) rejiminin ikili (PF) ile karşılaştırıldığında tam cevap oranlarının arttığı, toksisitenin azaldığı, progresyonsuz ve genel sağkalım oranlarının da arttığı gözlenmiştir. TAX 324 çalışmasında TAX 323’den farklı olarak rezektabl olmayan olguların yanısıra rezektabl olgular da dahil edilmiş, 4 yerine 3 indüksiyon tedavisi uygulanmış ve indüksiyon sonrası sadece radyoterapi yerine kemoradyoterapi uygulanmıştır. Bu iki çalışmanın sonrasında TPF indüksiyon tedavisine aday olan olgularda genel kabul gören tedavilerden biri olmuştur.
Sonuç olarak lokal ileri baş ve boyun kanserlerinin tedavisinde indüksiyon kemoterapisinin kullanımı ile ilgili kanıtlar artmaktadır. Lokal nüks ve uzak metastaz açısından yüksek risk faktörleri taşıyan ileri evre olgularda indüksiyon kemoterapisi uygun bir seçenektir.
Eşzamanlı Kemoradyoterapi
Lokal ileri baş ve boyun kanserlerinin küratif tedavisinde cerrahi, radyoterapi ve kemoterapi temel silahlardır. Kemoterapinin ve radyoterapinin eşzamanlı uygulanmasıyla bu evredeki olguların tedavisinde büyük bir ilerleme kaydedilmiştir. Çeşitli faz III çalışmalarda kemoradyoterapinin sadece radyoterapiden veya radyoterapi ve kemoterapinin ardışık kullanımından daha iyi sonuçlar verdiği gösterilmiştir. Altmış üç çalışma ve yaklaşık 11000 baş ve boyun kanserli olgudan oluşan bir metaanalizde lokorejyonel tedaviye kemoterapinin eklenmesiyle 5 yılda %4’lük bir mutlak sağkalım farkı gösterilmiştir. Bu yarar 5 yılda %8’lik bir sağkalım avantajı gösteren kemoradyoterapiye bağlanmıştır. Bu sonuçlar daha sonra 24 çalışmanın daha katıldığı metaanalizde konfirme edilmiştir. Tedavinin yararı evre III ve IV hastalıkta, tüm bölgelerde, definitif ve postoperatif radyoterapide ve kontrol kolunda değişik fraksiyonasyon şemaları kullanıldığında bile görülüyordu.
Kemoterapinin faydası postoperatif tedavilerde de gösterilmiştir. EORTC 22931 çalışmasında 334 yüksek riskli olgu cerrahi sonrası sadece radyoterapi (33 fraksiyonda 66Gy) veya aynı radyoterapi fraksiyonasyonunu ve üç haftada bir 100 mg/m2 sisplatin kemoterapisini içeren kemoradyoterapi koluna randomize edilmiştir. Progresyonsuz sağkalım radyoterapi kolunda 23 ayken, kemoradyoterapi kolunda 55 ay (p=0,02) bulunmuştur. Beş yıllık genel sağkalım da kemoradyoterapi grubunda anlamlı olarak daha yüksekti (%53 vs %40, p=0,02). Grad 3 ve 4 mukozit çalışmanın kemoradyoterapi kolunda daha sık gözlenmiştir, fakat grad 3 ve üzeri geç etkiler açısından her iki kol arasında anlamlı bir fark bulunamamıştır. Yine bir metaanalizinde kemoradyoterapinin lehine anlamlı bir sağkalım avantajı gösterilmiştir. Bu çalışmada yüksek risk kriterlerine de bakılmış ve ekstrakapsüler yayılım veya yakın (<5 mm) veya pozitif cerrahi sınır varlığının en anlamlı risk faktörleri olduğu ortaya çıkmıştır. RTOG 9501 çalışmasının 10 yıllık sonuçlarında her iki grup arasında lokorejyonel kontrol, hastalıksız ve genel sağkalımda anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Yapılan subgrup analizinde kemoradyoterapi alan grupta cerrahi sınırlarda mikroskopik tutulum ve/veya ekstrakapsüler yayılım varlığında anlamlı lokorejyonel kontrol (%33 vs %21, p=0,02) ve hastalıksız sağkalım (%12 vs %18, p=0,05) farkı gözlenmiştir.
Kemoterapinin radyoterapi ile entegrasyonu total larenjektomi adayı lokal ileri larenks ve hipofarenks olgularında organ ve olası fonksiyon korunması amacıyla da incelenmiştir. Bu olgularda hem ardışık kullanım hem de eşzamanlı kullanımın organ korunması için uygulanabilir olduğu gözlenmiştir. Bu hastalık bölgelerine odaklanan meta analizde bu yaklaşımların sağkalımada kötü bir etkisinin olmadığı gösterilmiştir. RTOG 91-11 çalışmasında total larenjektomiye aday larenks kanserli olgular sisplatin ve 5-FU ile yapılan indüksiyon sonrası radyoterapi, sadece radyoterapi ve 3 haftada bir yapılan sisplatin ile eşzamanlı kemoradyoterapi kolları ile karşılaştırılmıştır. On yıllık larenks koruma oranları eşzamanlı kemoradyoterapide hem sadece radyoterapi kullanılan gruba kıyasla ( p<0,001), hem de ardışık kullanıma karşı (p=0,005) anlamlı olarak daha yüksek bildirilmiştir. Genel sağkalımda ise üç şema arasında anlamlı bir fark görülmemiştir.
Tedavi Sonrası Değerlendirme
Tedavinin tamamlanmasının ardından görüntüleme yöntemleri ile sonuçların değerlendirilmesi çok önemlidir. Ancak çok erken zamanda elde edilen fimler yanıltıcı sonuçlara neden olabilir. Örneğin 12 hafta çncesinde çekilen PET yanlış pozitif sonuçlara neden olabilir. Genel olarak PET için 8-12 hafta, bilgisayarlı tomografi/MRI için ise 4-6 hafta beklemek gerekmektedir.
Lokal Rekürren ve Metastatik Hastalık
Rekürren hastalığı olan çoğu hastanın prognozu kötüdür ve median sağkalım 6 ile 9 ay arasındadır. Tedavi seçenekleri sınırlıdır. Lokal olarak nüks eden hastalar uzak metastaz yönünden değerlendirilmelidir. Performans statüsü iyi olan hastalar ve rekürren hastalığı baş ve boyun bölgesine sınırlı olan hastalar cerrahi veya reirradasyondan fayda görebilmektedir. Bununla birlikte çoğu rekürren hasta palyatif kemoterapi ile tedavi edilebilmektedir.
Metastatik Baş ve Boyun Kanserlerinde Sistemik Tedavi
Modern kemoterapi ve hedefe yönelik ajanlardaki gelişmelere rağmen halen metastatik hastalıkta median sağkalım hastalığın yayınlığına bağlı olarak değişmekle birlikte bir yılı civarındadır. Sistemik tedavide platin temelli kombinasyon rejimleri temel tedavi seçeneklerini oluşturmaktadır. Platin temelli rejimlerde genellikle 5-fluorourasil, dosetaksel ve paklitaksel eklenen kemoterapötik ajanlardır. Metastatik hastalıkta amaç sağkalımı uzatmakla birlikte iyi bir yaşam kalitesi de sağlamaktır. Bu nedenle mevcut kemoterapötik ajanlar hastanın tümör yükü, performans durumu ve komorbiditeleri dikkate alınarak monoterapi ya da kombinasyon halinde uygulanmaktadır. Metastatik baş ve boyun kanserlerinde prognozu iyileştirmek amacıyla son yıllarda Zalutumumab gibi ikinci jenerasyon ajanlar ve irreversibl pan-HER inhibitörlerinin yanı sıra anti-anjiyogenik ajanlar, m-TOR inhibitörleri ve IGF1-R inhibitörleri gibi yeni ajanlarla ilgili çalışmalar devam etmektedir. Ancak elde edilen ilk veriler negatif sonuçlanmıştır.
Kemoterapi
Metastatik skuamöz hücreli baş ve boyun kanseri tedavisinde kullanılan başlıca kemoterapötik ajanlar platin bileşikleri, taksanlar, 5-fluorourasil ve metotreksattır. Bu ajanların monoterapi olarak araştırıldığı çalışmalarda yanıt oranı %14-42 arasında ve 5,0-9,2 ay arasında median sağkalım süreleri bildirilmektedir. Bunlardan sisplatin en yaygın kullanılan kemoterapötik ajandır. Metastatik skuamöz hücreli baş ve boyun kanserinde sisplatin faz III bir çalışmada en iyi destek tedavi ile karşılaştırılmış ve en iyi destek tedaviden daha üstün bulunmuştur. Diğer bir çalışmada ise metotreksattan daha etkili olduğu saptanmıştır. Sisplatinin 5-fluorourasille kombine edildiği faz II çalışmada ise %70’e varan yanıt oranı ve %27’lik tam yanıt oranı elde edilmiştir.
Platin temelli kombinasyon rejimleri arasında fark olup olmadığı sorusunu cevaplayan çalışmalardan biri sisplatin/paklitaksel ile sisplatin/5-fluorourasil kombinasyonunu karşılaştıran çalışmadır. Bu çalışmada rekürren/metastatik skuamöz hücreli baş ve boyun kanserli 218 hastada ilk sıra tedavi olarak bu iki rejim karşılaştırılmış ve aralarında etkinlik bakımından anlamlı bir fark bulunmamıştır. Bu çalışmanın sonucu hem benzer etkinlik hem de uygulama avantajı nedeniyle sisplatin/paklitaksel kombinasyonunu cazip bir kombinasyon haline getirmiştir. Böylece sisplatinin gerek 5-flurourasille gerekse paklitakselle kombinasyonu metastatik skuamöz hücreli baş ve boyun kanseri tedavisindeki temel kombinasyon rejimlerden birini oluşturmuştur. Genel olarak platin temelli kombinasyon rejimleri daha yüksek yanıt oranları sağlamaları nedeniyle etkin birer rejim olarak standart tedavide yer almaktadır. Öte yandan monoterapi ile makul düzeyde yanıt oranı ve sağkalım sonuçları elde edilmesi, karşılaştırmalı çalışmalarda kombinasyon rejimlerine benzer sağkalım sonuçları sağlaması ve kombinasyon rejimlerine göre daha az toksisiteye neden olması nedeniyle metastatik skuamöz hücreli baş ve boyun kanseri tedavisinde monoterapi uygulamalarının güncelliğini korumaktadır.
Hedefe Yönelik Ajanlar
Metastatik baş ve boyun kanserinde epidermal büyüme faktörü reseptör (EGFR) yolu en önemli hedeflerden birini oluşturmaktadır. Skuamöz hücreli baş ve boyun kanserinde %90’lara varan oranda EGFR ekspresyonu söz konusudur. Metastatik skuamöz hücreli baş ve boyun kanserinde EGFR yolunu inhibe eden ajanlardan monoklonal antikorlar ve tirozin kinaz inhibitörleri ile çalışmalar vardır. Kimerik yapıda immunglobulin G1 (IgG1) Anti-EGFR monoklonal antikor olan Setuksimab ile yapılan çalışmalarda platin içeren tedaviler sonrası progresyon gözlenen hastalarda tekrar platin ile birlikte kullanımının platin direncini geri döndürdüğü görülmüştür. İlk sıra tedavide kullanımına ilişkin ilk çalışma ECOG 5397 çalışması olup, bu çalışmada rekürren/metastatik skuamöz hücreli baş ve boyun kanserli 117 hasta ilk sıra tedavi olarak sisplatin+setuksimab vs sisplatin+plasebo kollarına randomize edilmiştir. Sonuçta setuksimabın eklenmesi yanıt oranını arttırsa da (%26 vs %10, p=0,03), progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalımda anlamlı bir iyileşme sağlamamıştır. İlk sıra tedavi ile ilgili en önemli çalışma EXTREME çalışması olup, bu çalışmada nazofarenks dışı skuamöz hücreli baş ve boyun kanserli hastalarda platin/5-fluorourasil kombinasyonuna setuksimabın eklenmesinin etkinliği araştırılmıştır. Platin/5-fluorourasil rejimine setuksimab eklenen kolda daha sonra setuksimab idame tedavisi olarak devam etmiştir. Sonuçta yanıt oranı (%36 vs %20, p<0,001), progresyonsuz sağkalım (5,6 vs 3,3 ay, p<0,001) ve genel sağkalım (10,1 ay vs 7,4 ay, p=0,04) bakımından platin/5-fluorourasil/setuksimab lehine anlamlı avantaj saptanmıştır. Toksisite olarak setuksimab eklenen kolda grade 3 hipomagnezemi, cilt toksisitesi ve sepsis daha fazla görülmüştür. Bir diğer faz II çalışmada (GORTEC Study) metastatik skuamöz hücreli baş ve boyun kanserli 52 hastada ilk sıra tedavi olarak sisplatin/dosetaksel/setuksimab kombinasyonunun etkinliği araştırılmıştır. Sonuçta 14 aylık median sağkalım ve %59’luk 1 yıllık sağkalım oranları bildirilmiştir. Bir diğer çalışmada platin içeren tedavi sonrası progresyon gösteren 103 hastada setuksimab monoterapi olarak uygulanmıştır. Sonuçta %13’lük yanıt oranı ve %46’lık hastalık kontrol oranı elde edilmiştir. Median progresyonsuz sağkalım süresi 70 gün olarak bildirilmiştir. Tüm bu sonuçlardan sonra setuksimab gerek ilk sıra tedavide platin/5-fluorourasil kombinasyonuna eklenmek suretiyle gerekse platine dirençli hastalıkta monoterapi olarak onay almıştır.
Tamamen humanize IG2 yapısında bir anti-EGFR monoklonal antikor olan Panitumumab ile de skuamöz hücreli baş ve boyun kanserinde çalışmalar yapılmıştır. Bunlardan en önemlisi SPECTRUM çalışması olup ilk sıra tedavide platin/5-fluorourasil kombinasyonuna panitumumabın eklenmesinin etkinliği araştırılmıştır. Sonuçta üçlü kombinasyon yanıt oranı ve progresyonsuz sağkalımda anlamlı artış sağlasa da, genel sağkalım avantajı gösterememiştir. Daha sonra yapılan analizde (önceden planlanmış analiz) HPV-negatif grupta sağkalım avantajının anlamlı düzeye ulaştığı bildirilmiştir. Ancak bugün için panitumumabın rekürren/metastatik skuamöz hücreli baş ve boyun kanserli tedavisinde kullanımına ilişkin veriler yeterli değildir.
EGFR TKI ile ilgili olarak gerek gefitinib gerekse erlotinib ile yapılan çalışmalarda monoterapi olarak düşük aktiviteye sahip oldukları gözlenmiştir. Öte yandan gefitinibin haftalık dosetaksele eklenmesi de anlamlı bir sağkalım avantajı sağlamamıştır. Böylece rekürren/metastatik skuamöz hücreli baş ve boyun kanserinde EGFR TKI’lerinin kullanımına ilişkin bugün için yeterli veri bulunmamaktadır.
Rekürren/metastatik skuamöz hücreli baş ve boyun kanserinde tedavi sonuçlarını daha iyi hale getirmek için başta anjiyogenez yolunu hedefleyen ajanlar olmak üzere pek çok hedefe yönelik ajanla çalışmalar yapılmış ve yapılmaya devam etmektedir. Bunlardan vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF)’nü hedefleyen bir monoklonal antikor olan bevasizumab ile yapılan çalışmalardan kemoterapi ile kombine edildiği bir faz II çalışmada ümit vadeden sonuç elde edilirken, erlotinib ile kombine edildiği çalışmada ise %6 oranında grade 3 kanamaya neden olduğu bildirilmiştir. İnsülin like growth faktör (IGFR1R) inhibitörleri ve bir selektif integrin inhibitörü olan cilengitide ile yapılan çalışmalarda anlamlı bir yarar gösterilememiştir. İrreversibl pan-HER inhibitörleri ve m-TOR inhibitörleri ile ilgili çalışmalar devam etmektedir.
Sonuç olarak, metastatik başboyun kanseri tedavisinde gerek kemoterapötik ajanlar gerekse hedefe yönelik ajanlardan setuksimab tedavi seçenekleri olarak yer almaktadır. Tedavi planlanmasında hastanın performans durumu önemli bir belirleyici faktördür. Performans durumu iyi olan ve hızlı yanıt alınmasını gerektiren hastalığı olanlarda kombinasyon tedavisi önerilmektedir. Bunlara ilave olarak başta beslenme desteği olmak üzere çeşitli destek tedavi yaklaşımları ile de yaşam kalitesi en iyi düzeyde tutulmaya çalışılmaktadır.
TAKİP
Tedavi sonrası düzenli takip çok önemlidir. Hastalar tedavinin komplikasyonları yönünden eğitilmelidir. Takip yoğunluğu hastalığın ilk 2-4 yılında en fazla olmalıdır çünkü nüks hastalığın %80-90’ı bu zaman diliminde olmaktadır. Ancak ikinci primer kanserler üç yıl sonrasında daha yoğun olmaktadır.
